肺癌是全球惡性腫瘤中發(fā)病率和死亡率最高的腫瘤之一，分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌( Non-small-cell lung cancer，NSCLC)兩種。其中80%以上都是NSCLC，包括鱗癌、腺癌等多種類型。隨著腫瘤治療的飛速發(fā)展，近年來小分子靶向藥物的出現(xiàn)，為NSCLC的治療提供了新的選擇。其中，吉非替尼作為肺癌領(lǐng)域第一個(gè)研發(fā)的靶向藥物，已經(jīng)在臨床上取得很好的治療效果。

吉非替尼作用的靶點(diǎn)為表皮生長因子受體（Epidermal growth factor receptor，EGFR）。EGFR在正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞均有表達(dá)，在細(xì)胞的生長分化中起重要作用。NSCLC中的EGFR突變可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長，抑制細(xì)胞凋亡，增加血管生成因子的產(chǎn)生，以促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。吉非替尼是野生型和某些突變型EGFR的可逆性抑制劑，可抑制EGFR酪氨酸激酶的自體磷酸化，從而進(jìn)一步抑制下游信號(hào)傳導(dǎo)，阻止EGFR依賴的細(xì)胞增殖。 在NSCLC中，EGFR基因的突變頻率很高，尤其在亞裔人口中突變率更高。突變基因大多發(fā)生在18-21號(hào)外顯子上，以19號(hào)和21號(hào)外顯子最為常見。這種突變對(duì)EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）敏感性更高，通常被稱作EGFR基因的敏感性突變。而吉非替尼作為第一代EGFR-TKI，在臨床上適用于具有EGFR敏感性基因突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。

通用名稱】吉非替尼片 【英文名稱】Gefitinib Tablets【漢語拼音】Jifeitini Pian【成份】本品主要成份為吉非替尼?；瘜W(xué)名稱：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉-4-胺化學(xué)結(jié)構(gòu)式:分子式: C22H24ClFN4O3分子量:446.90【性狀】褐色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色?！具m應(yīng)癥】本品適用于治療表皮生長因子受體酪氨酸激酶（EGFR）基因具有敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)成人患者?！疽?guī)格】0.25g【用法用量】本品的推薦劑量為250mg（1片），一日1次，口服，空腹或與食物同服。如果漏服本品一次，應(yīng)在患者記起后盡快服用。如果距離下次服藥時(shí)間不足12小時(shí)， 則患者不應(yīng)再服用漏服的藥物?；颊卟豢蔀榱藦浹a(bǔ)漏服的劑量而服用加倍的劑量（一次服用兩倍劑量）。當(dāng)不能整個(gè)片劑給藥時(shí)，例如患者只能吞咽液體，可將片劑分散于水中。片劑應(yīng)分散于半杯飲用水中（非碳酸飲料）無需壓碎，攪拌至完全分散（約需15分鐘），即刻飲下藥液。以半杯水沖洗杯子，飲下洗液。也可通過鼻胃管給予該藥液。無需因下述情況不同調(diào)整給藥劑量：年齡、體重、性別、種族，腎功能，因肝轉(zhuǎn)移而引起的中至重度肝功能損害。劑量調(diào)整：當(dāng)患者出現(xiàn)不能耐受的腹瀉或皮膚不良反應(yīng)時(shí)，可通過短期暫停?治療（最多14天）解決，隨后恢復(fù)每天250mg的劑量（見【不良反應(yīng)】）。兒童中使用：目前尚無本品用于兒童或青少年患者安全性與療效的資料，故不推薦使用?！静涣挤磻?yīng)】最常見（發(fā)生率20％以上）的藥物不良反應(yīng)（ADRs）為腹瀉和皮膚反應(yīng)（包括皮疹、痤瘡、皮膚干燥和瘙癢），一般見于服藥后的第一個(gè)月內(nèi)，通常是可逆性的。大約10％的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)（按照美國國立癌癥研究所[NCI]通用毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[CTC]3或4級(jí)）。因ADR停止治療的患者有約3％。表1中列出了相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生頻率的分類，這些數(shù)據(jù)來自III期臨床試驗(yàn)ISEL、INTEREST和IPASS的匯總數(shù)據(jù)集（2462例吉非替尼治療的患者）。頻率的分類沒有考慮對(duì)照組報(bào)告的不良事件發(fā)生率，也未考慮研究者判斷的與試驗(yàn)藥物相關(guān)性。與實(shí)驗(yàn)室檢查異常相關(guān)的不良反應(yīng)的發(fā)生率，是基于相關(guān)的化驗(yàn)指標(biāo)與基線相比變化程度達(dá)到或超過2個(gè)CTC級(jí)別的患者。各身體系統(tǒng)發(fā)生的不良反應(yīng)按發(fā)生頻率以降序排列(十分常見：≥10％；常見：≥1％且<10%；偶見：≥0.1％且<1％；罕見：≥0.01％且<0.1％；十分罕見：<0.01％)。表1：按照系統(tǒng)/器官和發(fā)生率列出不良反應(yīng) *該事件可與本品的其它干燥反應(yīng)（主要為皮膚干燥反應(yīng)）伴隨發(fā)生。**在ISEL，INTEREST和IPASS研究的匯總分析中過敏反應(yīng)的總的發(fā)生率為1.5%（36例患者）。36個(gè)患者中的14例被排除在報(bào)告的發(fā)生率之外，因?yàn)?，這些報(bào)告在病因?qū)W上被證實(shí)不屬于過敏反應(yīng)，或者其過敏反應(yīng)是由于其他藥物引起。***包括肝衰竭的個(gè)例報(bào)告，其中某些是致死性病例。****根據(jù)III期臨床研究尚無法計(jì)算出皮膚血管炎和出血性膀胱炎的發(fā)生率，因?yàn)樵谶@些可能會(huì)觀察到相關(guān)事件的臨床研究中并無此類不良反應(yīng)的報(bào)道，因此，這些事件的發(fā)生率是根據(jù)歐洲委員會(huì)指南（2009年9月）推算出來的——假定在單藥治療的臨床研究中報(bào)告了3例此類不良事件。間質(zhì)性肺?。阂豁?xiàng)雙盲的III期臨床研究中（ISEL），比較本品加最佳支持治療（BSC）與安慰劑加BSC用于在既往接受過一個(gè)或兩個(gè)化療方案，且對(duì)最近的治療無效或不耐受的局部晚期NSCLC患者（1692例患者），間質(zhì)性肺病型事件的發(fā)生率在總體人群中相似，兩治療組均為約1%。絕大多數(shù)報(bào)道的間質(zhì)性肺病型事件均來自亞裔人群，接受本品或安慰劑治療的亞裔人群患者中，間質(zhì)性肺病的發(fā)生率相似，分別為約3%和4%。一例間質(zhì)性肺病型事件導(dǎo)致死亡，為接受安慰劑治療的患者。在日本的上市后藥物監(jiān)測研究中（3350名患者）報(bào)道的接受本品治療的患者間質(zhì)性肺病型事件的發(fā)生率為5.8%。一項(xiàng)在日本的非小細(xì)胞肺癌患者中進(jìn)行的流行病學(xué)病例對(duì)照研究中，12周 隨訪時(shí)間內(nèi)間質(zhì)性肺病的累積發(fā)生率的原始數(shù)據(jù)（未根據(jù)患者特征的不均衡而調(diào)整），接受本品的患者為4.0%，接受化療的患者為2.1%；與接受化療相比，接受本品治療發(fā)生間質(zhì)性肺病的校正比值比為3.2（95%的可信區(qū)間為1.9-5.4）。相對(duì)于化療而言，使用本品發(fā)生間質(zhì)性肺病的風(fēng)險(xiǎn)升高，這主要見于治療的前四周（校正比值比為3.8，95%的可信區(qū)間為1.9-7.7），此后的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)較低校正比值比為2.5，95%的可信區(qū)間為1.1-5.8）。在一項(xiàng)比較本品與卡鉑/紫杉醇二聯(lián)化療用于一線治療選擇性的晚期NSCLC亞洲患者（1217例）的III期開放臨床試驗(yàn)中（IPASS），ILD型事件的發(fā)生率在吉非替尼治療組為2.6%，卡鉑/紫杉醇治療組為1.4%。在該項(xiàng)臨床研究的中國患者中，吉非替尼治療組發(fā)生1例ILD型事件，為0.5%，卡鉑/紫杉醇治療組發(fā)生4例，為2.2%。【禁忌】已知對(duì)該活性物質(zhì)或該產(chǎn)品任一賦形劑有嚴(yán)重過敏反應(yīng)者。【注意事項(xiàng)】當(dāng)考慮本品用于晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線治療時(shí)，推薦對(duì)所有患者的腫瘤組織進(jìn)行EGFR突變檢測。如果腫瘤標(biāo)本不可評(píng)估，則可使用從血液（血漿 ）標(biāo)本中獲得的循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）。只能使用經(jīng)論證可用于測定腫瘤或ctDNA的EGFR突變狀態(tài)的檢測方法，檢 測方法須穩(wěn)定、可靠并且靈敏，以避免出現(xiàn)假陰性或假陽性的測定結(jié)果。間質(zhì)性肺?。河^察到接受本品治療的患者發(fā)生間質(zhì)性肺病，可急性發(fā)作，有死亡病例報(bào)告（見【不良反應(yīng)】）。如果患者呼吸道癥狀惡化，如呼吸困難，咳嗽，發(fā)熱，應(yīng)中斷本品治療，立即進(jìn)行檢查。當(dāng)證實(shí)有間質(zhì)性肺病時(shí)，應(yīng)停止使用本品，并對(duì)患者進(jìn)行相應(yīng)的治療。一項(xiàng)在日本進(jìn)行的流行病學(xué)病例對(duì)照研究中，對(duì)接受本品或化療的3159名非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行為期12周的隨訪，確定了以下出現(xiàn)間質(zhì)性肺病的高風(fēng)險(xiǎn)因素（不考慮患者接受的本品還是化療）：吸煙，較差的體力狀態(tài)（PS≥2），在CT掃描上正常肺組織覆蓋范圍≤50%，距非小細(xì)胞肺癌診斷時(shí)間較短（＜6個(gè)月），原有間質(zhì)性肺炎，年齡較大（≥55歲），伴有心臟疾病。兩治療組中發(fā)展為ILD的患者，如具有以下危險(xiǎn)因素則死亡率增加：吸煙、在CT掃描上正常肺組織減少≤50%、原有間質(zhì)性肺炎、年齡較大（≥65歲），病灶與胸膜粘連（≥50%）。肝毒性：已觀察到肝功能檢查異常（包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)?移酶升高，膽紅素升高）（見【不良反應(yīng)】），偶見有表現(xiàn)為肝炎。已有肝衰竭的個(gè)例報(bào)告，其中某些是致死性病例。因此，建議定期檢查肝功能。肝轉(zhuǎn)氨酶輕中度升高的患者應(yīng)慎用本品。如果肝轉(zhuǎn)氨酶升高加重，應(yīng)考慮停藥。嚴(yán)重持續(xù)的腹瀉：當(dāng)患者出現(xiàn)重度或持續(xù)性腹瀉、惡心、嘔吐或厭食癥狀時(shí)，應(yīng)告誡其即刻就醫(yī)，因?yàn)檫@些癥狀均可能間接引起脫水。這些癥狀應(yīng)按臨床指證進(jìn)行處理。消化道穿孔：服用本品治療的患者中已有消化道穿孔的報(bào)道，涉及的大多數(shù)患者本身包含其他已知的風(fēng)險(xiǎn)因素（如，同時(shí)服用類固醇藥物、非甾體類抗炎藥；消化道基礎(chǔ)疾病、潰瘍、年齡、吸煙史、穿孔部位的腸道轉(zhuǎn)移腫瘤）眼部癥狀：出現(xiàn)任何提示角膜炎的癥狀或體征（如急性或加重的：眼部炎癥、流淚、光敏感、視力模糊、眼部疼痛和/或眼部發(fā)紅）的患者應(yīng)立即轉(zhuǎn)診至眼科?？漆t(yī)生處。如確診為潰瘍性角膜炎，則應(yīng)中斷本品治療；如果癥狀無緩解，或癥狀在再次服用本品時(shí)復(fù)發(fā)，則應(yīng)考慮永久性終止本品治療。與其它藥物的相互作用：誘導(dǎo)CYP3A4活性增加的物質(zhì)可以增加本品的代謝，降低本品的血漿濃度。因此當(dāng)本品與CYP3A4誘導(dǎo)物（如，苯妥英、卡馬西平、利福平、巴比妥類或圣約翰草）聯(lián)合使用時(shí)，可能降低本品療效（見【藥物相互作用】)。已報(bào)道在服用華法林的一些患者中出現(xiàn)INR(International Normalised?Ratio，國際標(biāo)準(zhǔn)化比率)升高及/或出血事件（見【不良反應(yīng)】）。服用華法林的患者應(yīng)定期監(jiān)測凝血酶原時(shí)間或INR的改變。能顯著而持續(xù)升高胃pH的藥物，可能降低吉非替尼的平均血漿濃度從而可能降低吉非替尼療效（見【藥物相互作用】）。在Ⅱ期臨床研究中，將本品與長春瑞濱同時(shí)使用，顯示本品可能會(huì)加劇長春瑞濱引起的中性粒細(xì)胞減少的作用。其它：在本品的臨床試驗(yàn)中有腦血管事件的報(bào)告，但與本品的關(guān)系未確定。在一項(xiàng)對(duì)兒科患者進(jìn)行本品和放療治療的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究中，45名入選患者（這些患者為新診斷出腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤或未完全切除的幕上惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤）中，發(fā)生4例（1例死亡）中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血。在一項(xiàng)單用本品治療的臨床研究中，一位患有室管膜瘤的兒童也出現(xiàn)了中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血。沒有證據(jù)證明接受本品治療的成年NSCLC患者的腦出血風(fēng)險(xiǎn)增高。對(duì)駕駛及操縱機(jī)器能力的影響：在本品治療期間，可出現(xiàn)虛弱的癥狀，出現(xiàn)這些癥狀的患者在駕駛或操縱機(jī)器時(shí)應(yīng)給予提醒。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠期使用：目前尚無本品用于妊娠期女性的資料。在器官發(fā)生期給予可產(chǎn)生母體毒性劑量的吉非替尼，在大鼠中可觀察到成骨不全的發(fā)生率升高，在家兔中可觀察到胎兒體重下降。在大鼠中未觀察到畸型，僅在產(chǎn)生嚴(yán)重母體毒性的劑量下可在家兔中觀察到畸型。在接受本品治療期間，要?jiǎng)窀嬗g女性避免妊娠。哺乳期使用：在接受本品治療期間，應(yīng)建議哺乳母親停止母乳喂養(yǎng)。目前尚無本品用于哺乳期女性的資料。尚不知吉非替尼或其代謝產(chǎn)物是否會(huì)分泌入人乳，但當(dāng)給予哺乳大鼠口服5mg/kg吉非替尼（按體表面積計(jì)為臨床用藥劑量的0.2倍），吉非替尼及某些代謝產(chǎn)物廣泛分泌入乳汁。在大鼠妊娠及分娩期間給于吉非替尼20mg/kg/天（按體表面積計(jì)為臨床用藥劑量的0.7倍）的劑量，可減少幼鼠的存活率。【兒童用藥】目前尚無本品用于兒童或青少年患者安全性與療效的資料，故不推薦使用?！纠夏暧盟帯恳姟居梅ㄓ昧俊??！舅幬锵嗷プ饔谩繉?duì)人肝微粒體進(jìn)行的體外試驗(yàn)證實(shí)，吉非替尼主要通過肝細(xì)胞色素P-450系統(tǒng)的CYP3A4代謝。所以吉非替尼可能會(huì)與誘導(dǎo)，抑制或?yàn)橥桓嗡幟复x 的藥物發(fā)生相互作用。動(dòng)物研究表明吉非替尼很少有酶誘導(dǎo)作用，體外研究顯示吉非替尼可有限地抑制CYP2D6。以下列出了與吉非替尼產(chǎn)生或可能產(chǎn)生有臨床意義的藥物相互作用的藥物?或藥物類別：影響吉非替尼的藥物?已證明的相互作用抑制CYP3A4的藥物：在健康志愿者中將吉非替尼與伊曲康唑（一種CYP3A4抑制劑）合用，吉非替尼的平均AUC升高80％。由于藥物不良反應(yīng)與劑量及暴露量相關(guān)，該升高可能有臨床意義。雖然未進(jìn)行與其他CYP3A4抑制劑相互作用的研究，但這一類藥物如酮康唑，克霉唑，Ritonovir同樣可能抑制吉非替尼的代謝。升高胃pH值的藥物：在一項(xiàng)健康志愿者中進(jìn)行臨床研究，表明與劑量達(dá)到能明顯持續(xù)升高胃pH至≥5的雷尼替丁合用，可使吉非替尼的平均AUC降低47％，這可能降低吉非替尼療效。利福平：在健康志愿者中將吉非替尼與利福平（已知的強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)劑）同時(shí)給藥，吉非替尼的平均AUC比單服時(shí)降低83％。理論上可能有相互作用的藥物其他CYP3A4誘導(dǎo)劑：誘導(dǎo)CYP3A4活性的物質(zhì)可增加吉非替尼的代謝并降低其血漿濃度。因此，與CYP3A4誘導(dǎo)劑（如苯妥因、卡馬西平、巴比妥類或圣約翰草）合用可降低療效 。吉非替尼對(duì)其他藥物的作用已證明的相互作用通過CYP2D6代謝的藥物：在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，吉非替尼與美托洛爾（一種CYP2D6酶底物）合用，使美托洛爾的暴露量升高35％，這被認(rèn)為不具有臨床相關(guān)性。吉非替尼與其他由CYP2D6代謝的藥物同服，可能會(huì)升高后者的血藥濃度。理論上可能有相互作用的藥物華法林：雖然迄今尚未進(jìn)行正規(guī)的藥物相互作用研究，在一些服用華法林的患者中報(bào)告了INR增高和/或出血事件。服用華法林的患者應(yīng)定期監(jiān)測其凝血酶原時(shí)間或INR的改變（見【注意事項(xiàng)】）。長春瑞濱：在II期臨床研究中，將本品與長春瑞濱同時(shí)服用，顯示本品可能會(huì)加劇長春瑞濱引起的中性白細(xì)胞減少作用。

【藥物過量】對(duì)于服用過量本品還沒有專門的治療方法，對(duì)于藥物過量引起的不良反應(yīng)應(yīng)給予對(duì)癥處理，特別是嚴(yán)重腹瀉應(yīng)按臨床指征管理。在I期臨床試驗(yàn)中，少量患者服用到每天1000mg的劑量，觀察到一些不良反應(yīng)的發(fā)生頻率增加和嚴(yán)重程度升高，主要是腹瀉和皮疹。在一個(gè)研究中少量病人每周接受1500mg~3500mg劑量的治療。該研究中吉非替尼暴露量不隨著劑量的增加而增加，不良反應(yīng)主要為輕度到中度嚴(yán)重性，與吉非替尼已知的安全性特性一致。【藥理毒理】藥理作用表皮生長因子受體(EGFR)在正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞均有表達(dá)，在細(xì)胞的生長分化過程中起重要的作用。非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中的EGFR突變（外顯子19缺失和外顯子21?L858R突變）可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長，抑制細(xì)胞凋亡，增加血管生成因子的產(chǎn)生，以及促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。吉非替尼是野生型和某些突變型EGFR的可逆性抑制劑，可抑制EGFR受體酪氨酸的自體磷酸化，從而進(jìn)一步抑制下游信號(hào)傳導(dǎo)，阻止EGFR依賴的細(xì)胞增殖。吉非替尼對(duì)突變型EGFR（外顯子19缺失和外顯子21?L858R突變）的親和力大于對(duì)野生型EGFR的親和力。吉非替尼在臨床相關(guān)濃度下也可抑制IGF和PDGF介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)；尚不明確吉非替尼對(duì)其他酪氨酸激酶的抑制作用。毒理研究遺傳毒性：吉非替尼體外試驗(yàn)（細(xì)菌，小鼠淋巴瘤和人淋巴細(xì)胞）和大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。生殖毒性：在一項(xiàng)專門的大鼠生育力試驗(yàn)中，當(dāng)吉非替尼的劑量≥120mg/m2（按體表面積劑量計(jì)，與臨床用藥劑量相當(dāng)）時(shí)，可見發(fā)情紊亂發(fā)生率升高、黃體數(shù)減少以及每窩活胎數(shù)和子宮著床數(shù)減少。在大鼠妊娠及分娩期間經(jīng)口給予吉非替尼20mg/kg/日（按體表面積劑量計(jì)，為臨床用藥劑量的0.7倍），幼鼠存活率降低。在動(dòng)物生殖毒性試驗(yàn)中，從器官形成期到離乳經(jīng)口給予低于臨床用藥劑量的吉非替尼可引起胚胎毒性和新生動(dòng)物死亡。妊娠大鼠從器官形成期到離乳給予吉非替尼5mg/kg，存活新生鼠減少；劑量為20mg/kg（按體表面積劑量計(jì)，與臨 床劑量大致相當(dāng)）時(shí)毒性更為嚴(yán)重，幼仔出生后死亡的比例增加。兔給予吉非替尼20mg/kg/日（240mg/m2，按體表面積劑量計(jì)，約為臨床用藥劑量的2倍）胎仔體重降低。大鼠單次經(jīng)口給予吉非替尼5mg/kg（按體表面積劑量計(jì)，約為臨床用藥劑量 的0.2倍），吉非替尼可透過胎盤；吉非替尼及某些代謝產(chǎn)物廣泛分泌入乳汁。致癌性：在兩年的小鼠致癌性試驗(yàn)中，當(dāng)吉非替尼的劑量為270mg/m2/日（自第22周開始由375mg/m2/日減低至此劑量，按體表面積劑量計(jì)，約為臨床用藥劑量的2倍 ）時(shí)，雌性動(dòng)物可見肝細(xì)胞腺瘤。在兩年的大鼠致癌性試驗(yàn)中，當(dāng)吉非替尼的劑量為60mg/m2/日（按體表面積劑量計(jì)，約為臨床用藥劑量的0.4倍）時(shí)，雌性動(dòng)物可見 肝細(xì)胞腺瘤和腸系膜淋巴結(jié)血管瘤/血管肉瘤。尚不了解這些發(fā)現(xiàn)的臨床相關(guān)性?！舅幋鷦?dòng)力學(xué)】靜脈給藥后，吉非替尼迅速清除，分布廣泛，平均清除半衰期為48小時(shí)。癌癥患者口服給藥后，吸收較慢，平均終末半衰期為41小時(shí)。吉非替尼每天給藥1次 經(jīng)7-10劑給藥后達(dá)到穩(wěn)態(tài)，出現(xiàn)2-8倍蓄積。達(dá)到穩(wěn)態(tài)后，24小時(shí)間隔用藥，血漿藥物濃度最高和最低值之比一般維持在2-3倍范圍之間。吸收：口服給藥后，吉非替尼的血漿峰濃度出現(xiàn)在給藥后的3到7小時(shí)。癌癥患者的平均絕對(duì)生物利用度為59％。進(jìn)食對(duì)吉非替尼吸收的影響不明顯。分布：在穩(wěn)態(tài)時(shí)吉非替尼的平均分布容積為1400L，表明其在組織內(nèi)分布廣泛。血漿蛋白結(jié)合率約為90％。吉非替尼與血清白蛋白及α1-酸性糖蛋白結(jié)合。代謝：體外研究數(shù)據(jù)表明參與吉非替尼氧化代謝的P450同工酶主要是CYP3A4。體外研究顯示吉非替尼可有限地抑制CYP2D6(見【藥物相互作用】)。在動(dòng)物研究中吉非替尼未顯示酶誘導(dǎo)作用，在體外對(duì)其他的細(xì)胞色素P450酶也沒有明顯的抑制作用。吉非替尼的代謝中三個(gè)生物轉(zhuǎn)化的位點(diǎn)已被確定：N-丙基嗎啉基團(tuán)的代謝，喹唑啉上甲氧取代基的脫甲基作用及鹵化苯基基團(tuán)類的氧化脫氟作用。在糞便中已有5種代謝物被完全鑒別，其主要代謝物是O-去甲基吉非替尼，盡管它只占劑量的14%。在人血漿中有8種代謝物被完全鑒別，主要代謝物是O-去甲基吉非替尼。它對(duì)EGFR刺激細(xì)胞生長的抑制作用比吉非替尼弱14倍，對(duì)小鼠腫瘤細(xì)胞生長沒有抑制作用。因此被認(rèn)為對(duì)吉非替尼的臨床活性不太可能有作用。體外研究表明，CYP2D6參與O-去甲基吉非替尼的產(chǎn)生。CYP2D6在吉非替尼代謝清除過程中的作用已在以CYP2D6狀態(tài)分型的健康志愿者的臨床研究中被評(píng)價(jià)。在慢代謝者中未產(chǎn)生可測量水平的O-去甲基吉非替尼。吉非替尼暴露的范圍在快慢代謝人群中均非常大且重疊，但吉非替尼在慢代謝人群的平均暴露量比快代謝人群高2倍。由于不良反應(yīng)與劑量和暴露相關(guān)，因此在缺乏活性CYP2D6的個(gè)體所達(dá)到的高平均暴露可能具有臨床相關(guān)性。消除：吉非替尼總的血漿清除率約為500mL/min。主要通過糞便排泄，少于4％通過腎臟以原型和代謝物的形式清除。特殊人群人群動(dòng)力學(xué)：在癌癥患者進(jìn)行的以人群為基礎(chǔ)的數(shù)據(jù)分析中，未發(fā)現(xiàn)預(yù)期的穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度與患者年齡、體重、性別、種族或肌酐清除率之間有任何關(guān)系。肝功能損害：在一項(xiàng)Ⅰ期的開放性研究中，在肝硬化（根據(jù)ChildPugh分級(jí)）引起的輕，中或重度肝功能損害的患者中單劑使用250mg吉非替尼后，相比于健康受試者對(duì)照組，所有各組的暴露水平均有升高。在中及重度肝功能損害的患者中，吉非替尼的暴露水平平均升高3.1倍。這些患者均未患癌癥，但均為肝硬化患者，有些患有肝炎。由于不良反應(yīng)與吉非替尼的劑量和暴露相關(guān)，故這一暴露水平的升高可能具有臨床相關(guān)性。在一項(xiàng)有41名實(shí)體瘤患者（有肝功能為正常的患者，有中度肝功能損害的患者，以及由于肝轉(zhuǎn)移出現(xiàn)重度肝功能損害的患者）參加的臨床研究中對(duì)吉非替尼進(jìn)行了藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)。研究表明，日服250mg本品28天后，達(dá)到穩(wěn)態(tài)的時(shí)間，總血漿清除率及穩(wěn)態(tài)值（Cmaxss，AUC24SS）在肝功能正常組和中度肝功能損害組之間是相似的。四名由于肝轉(zhuǎn)移出現(xiàn)重度肝功能損害的患者其穩(wěn)態(tài)值與肝功能正常組也相似?！举A藏】30℃以下保存。